Suas origens são remotas, embora a construção como igreja cristã tenha começado no século XIII.
O templo foi erigido sobre uma mesquita muçulmana que anteriormente foi uma igreja dos tempos de Recaredo, no século VI. O rei San Fernando e o arcebispo puseram a primeira pedra no ano 1226. Posteriormente, foram sendo terminadas as quinze capelas do deambulatório. Por volta do ano 1300 foi finalizada a nave do cruzeiro, embora as obras tenham prosseguido durante os dois séculos seguintes.
Sua planta é de cinco naves e suas medidas são 120 metros de comprimento e 59 de largura. O telhado é sustentado por 88 colunas. Os vitrais policromados datam dos séculos XIV, XV e XVI. O retábulo da capela principal, de cinco corpos, contém cenas do Novo Testamento com esculturas policromadas de tamanho natural e foi elaborado em madeira dourada ao fogo. Foi encarregado pelo cardeal Cisneros e realizado entre 1497 e 1504. A Capela de Santiago, do século XV, é de estilo gótico flamejante e custodia os sarcófagos do condestável de Castilla, Don Álvaro de Luna, e de sua esposa, Doña Juana de Pimentel. O impressionante coro é considerado o mais grandioso da cristandade. A grade que o limita é de Domingo de Céspedes. O cadeiral do coro baixo começou a ser elaborado no século XV com cenas de rendição de praças e fortalezas até a conquista de Granada.
O coro alto é composto de 72 lugares e foi realizado por Alonso de Berruguete e Felipe Vigarni no século XVI. O chamado Ochavo é uma suntuosa dependência do final do séc. XVI dedicada aos mártires e testemunhas de Cristo, que guarda peças de grande valor como o relicário de São Luís, um busto de São João Batista e a Cruz do cardeal Mendoza. Na sacristia principal é possível admirar obras de Luca Giordano e El Greco.
